El sistema de combate con armas ha sido revisado a un mejor esquema en tercera persona.[37] El jugador puede deslizarse para cubrirse, disparar a ciegas o, como última opción, apuntar libremente.[28] Cuando está en la mira, la salud del objetivo aparece indicada por ocho segmentos dentro del círculo del objetivo (el cual es blanco). Estos segmentos pueden ser blancos (si el objetivo es un civil/no atacante o no agresivo) o rojo (autoridades/objetivos hostiles o de asesinato). Adicionalmente, si el objetivo está usando un chaleco antibalas habrá un círculo azul de armadura más pequeño adicional dentro del círculo de salud, mostrando el estado del blindaje del objetivo. Además, Niko puede realizar "ejecuciones cinemáticas". Esto solamente es posible cuando el círculo del objetivo se vuelve rojo; sólo puede ser efectuado con una pistola y únicamente a ciertos personajes/situaciones. Los jugadores ahora pueden apuntar a partes individuales del cuerpo usando un moderno sistema de blancos.[38] La salud de Niko está representada por un semicírculo verde en el lado izquierdo del minimapa, mientras que un semicírculo azul en la derecha representa su blindaje. Un vehículo del NYPD similar al del videojuego patrullando en Times Square, retratada en Liberty City como Cruce Estrella.